Az Angiotenzin IV neuromoduláció és az AT4R/IRAP expresszió vizsgálata a prefrontális kéregben
Papp Zsolt Tamás
Gyógyszertudományok
Dr. Zelkó Romána
NET Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Knoll (Issekutz) terem
2025-11-12 14:00:00
Experimentális és klinikai farmakológia
Dr. Szökő Éva
Dr. Köles László
Dr. Szőke Éva
Dr. Ruisanchez Éva
Dr. Balla András
Dr. Mike Árpád
Dr. Magyar Máté
A prefrontális kéregnek fiziológiásan a gondolkodásban és a rövid távú memóriában lehet szerepe, melyben kiemelt jelentőséggel bírnak a glutamáterg neurotranszmisszió és az NMDA receptorok. Patológiás elváltozásai pedig demenciákban, illetve szkizofréniában figyelhetők meg. Egyik betegség esetén sincs, előfordulásuk gyakorisága, illetve lefolyásuk súlyossága ellenére, a gyógyszeres terápia teljes mértékben máig sem megoldva. A glutamát rendszer túlaktivitása apoptózishoz és neurodegenerációhoz vezet, viszont az NMDA receptorok teljes gátlása súlyos mellékhatásokat idéz elő. A gyógyszeripar egyre inkább a receptor finom hangolását célozza meg. A glutamáterg szinapszisok, NMDA receptorok neuromodulációjában az elmúlt évtizekben ismertté vált agyi renin angiotenzin rendszernek is felmerült a szerepe. Az Ang IV egészségesekben serkenti az emlékezetet, illetve kognitív károsodásokban javítja vagy visszafordítja a memóriazavarokat. Mivel peptid szerkezetű, rossz a farmakokinetikai profilja. Analógjait hatóanyagkönyvtárakban keresik vagy közvetlen tervezik. A gyógyszerfejesztés számára kulcsfontosságú precíz targetjének, egzakt hatásmechanizmusának feltárása.
Vizsgálatainkban igazoltuk, hogy az Ang IV nek széles, 1 nM 1 μM s koncentrációtartománya negatív moduláló hatást fejt ki a 9 12 napos patkány PFC V. réteg piramissejtjeinek NMDA receptorain. A gátlást egy másik IRAP inhibitor, az LVVYP H7 utánozta, következésképp a hatásmechanizmus az aminopeptidáz aktivitás szupressziója lehet. A gátlást a szinaptikus izoláció nem szüntette meg, kizártuk tehát az intercelluláris konnektivitás szerepét. Továbbá vizsgálatainkban feltérképeztük az
Ang IV receptorának, az AT4R/IRAP nak a sejt specifikus lokalizációját. Kimutattuk mind nukleinsav, mind fehérjeszintű jelenlétét különböző korú patkányok PFC iben. Markáns expressziót figyeltünk meg a II III. és az V VI. sejtrétegekben. Morfológia és sejtmarkerek alapján azonosítottuk kifejeződését piramidális neuronokban és GABAerg interneuronokban, nem tudtuk detektálni microgliákban és astrocytákban.
Eredményeink magyarázhatják az Ang IV nootróp és neuroprotektív tulajdonságait és az IRAP katalítikus doménjének inhibíciója megfelelő targetet jelenhet a gyógyszergyártás számára az NMDAR negatív modulátorainak fejlesztéséhez a PFC t érintő betegségek kezelésére.
