PHARMACOGENETICS AND CELL BIOLOGY OF PEDIATRIC ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
Csányiné Dr. Sági Judit
Molekuláris Orvostudományok
Dr. Enyedi Péter
2022-05-17 13:30:00
A humán molekuláris genetika és a géndiagnosztika alapjai
Dr. Szalai Csaba
Félné Dr. Semsei Ágnes
Dr. Rónai Zsolt
Dr. Szelid Zsolt
Dr. Fekete György
Dr. Szabó Léna
Dr. Horváth Orsolya
A kockázat-alapú kezelés körülbelül 80%-kal javította a gyermekkori rosszindulatú daganatok túlélését napjainkra. Azonban az akut és a késői mellékhatások, illetve a terápia sikertelensége továbbra is rontják az életminőséget és a túlélést. Munkám során az öröklődő egypontos nukleotid polimorfizmusok (SNP-k) és az új mutációk szerepét vizsgáltam a mellékhatások, ill. a relapszus kialakulásában, akut limfoblasztos leukémiás (ALL) és oszteoszarkómás (OSC) betegpopulációkban.
A retrospektív vizsgálatokhoz a mintákat és a betegadatokat részben a magyarországi Gyermekgyógyászati Onkohematológiai Biobank, részben európai együttműködések révén szereztük be. Célkitűzésünk szerint a vizsgált fenotípusok (kardiotoxicitás, neurotoxicitás és a központi idegrendszeri (KIR-i) relapszus) és a releváns génekben (gyógyszermetabolizáló enzimek és transzporterek) jelen lévő csíravonali SNP-k közti összefüggéseket vizsgáltuk. Továbbá felkerestünk több, a relapszus kialakulásában releváns gén újonnan szerzett mutációit is T-sejtes ALL betegcsoportban.
ALL-ben, ill. OSC-ben szenvedő betegek esetén az ABCC2 rs3740066, NQO1 rs1043470, és az SLC22A6 rs6591722 rosszabb lineáris ejekciós frakcióval (linEF) asszociált a kezelés akut fázisában, valamint a diagnózis után 5–10 évvel is. Az ALL csoportban a CYP3A4 rs3735451, a CYP3A5 rs776746 és az NQO1 rs1043470 összefüggést mutatott a linEF értékek változásával a terápia különböző pontjai közötti időszakokat vizsgálva. Az ABCB1 rs1045642 toxikus görcsroham előfordulásával asszociált. Ugyanakkor az ABCB1 rs1128503 és az rs2032582 a toxikus görcs rohammal és a központi idegrendszeri (KIR-i) relapszussal ellentétesen függött össze a teljes betegcsoportban: magasabb toxicitási, és alacsonyabb KIR-i relapszusra való kockázattal asszociáltak és fordítva. A CYP3A4 rs3735451 és a CYP3A5 rs4646450, az rs776746 SNP-k jelenléte rosszabb teljes (OS) ill. eseménymentes túlélést (EFS) jelentettek az akut encephalopátia (AE), az akut toxikus encephalopátia (ATE) és a KIR-i relabált kohorszokban. Az NT5C2 inaktiváló mutációi korai T-sejtes ALL relapszussal társultak, de a túlélést nem befolyásolták.
A jövőben, amennyiben ezeket az SNP-ket és mutációkat validálások után alkalmasnak találják arra, hogy a klinikai gyakorlatban szűrésre kerüljenek, eredményeink hozzájárulhatnak a gyógyszerek biztonságosságának és hatékonyságának javításához és a rosszindulatú daganatos gyermekgyógyászati betegek precíziós kezelésében új gyógyszercélpontokat tárhatnak fel.
