Transcriptomic studies of kisspeptin neurons to reveal the molecular mechanisms of hypothalamic estrogen feedback
Göcz Balázs Gergő
Szentágothai János Idegtudományok
Dr. Bereczki Dániel
ELKH KOKI Előadóterem
2023-10-05 14:00:00
Neuroendokrinológia
Dr. Fekete Csaba
Dr. Hrabovszky Erik
Dr. Dobolyi Árpád
Dr. Kovács László Ákos
Dr. Nagy Nándor
Dr. Ferenczi Szilamér
Dr. Tóth Zsuzsanna
A harmadik agykamra rostrális periventrikuláris területén, illetve az arcuatus idegmagban elhelyezkedő KP neuron populációk kiemelt szerepet játszanak az ösztrogén GnRH neuronokra gyakorolt pozitív és negatív visszacsatolásának közvetítésében. A két visszacsatolási mechanizmus molekuláris hátterének vizsgálatára nagy-áteresztőképességű RNS szekvenálási módszertanokat alkalmaztunk.
Az ARC KP neuronjaiban 17β-ösztradiol hatására nagyszámú szignifikáns génváltozás következett be (p.adj.<0,05; 1190 upregulált és 1139 downregulált transzkriptum). Számos transzkripciós faktor, neuropeptid, riboszomális és mitokondriális fehérje, ioncsatorna, transzporter, receptor és szabályozó RNS változását azonosítottuk. A serkentő szerotonin receptor-4 transzkriptum (Htr4) változása csökkentette a KP neuronok érzékenységét a szerotoninerg stimulációra. Számos ösztrogén által szabályozott transzkriptumot korábban már kapcsolatba hoztak a pubertás/fertilitás veleszületett rendellenességeivel. CHH-ban szenvedő beteg kohorszot (N=337) vizsgálva, ki tudtuk mutatni már ismert, és új, feltételezett CHH-jelölt gének (LRP1B, CACNA1G, FNDC3A) ritka variánsainak feldúsulását az ösztrogén által erősen regulált transzkriptumok között.
Az KPRP3V neuronjaiban a bioinformatikai elemzés 222 E2-függő gént azonosított. Négy neuropeptid-prekurzort kódoló gén (Nmb, Kiss1, Nts, Penk) expressziója robusztusan, a Cartpt pedig szubszignifikánsan emelkedett volt. A megfigyelés több neuropeptid transzmitter együttes hozzájárulását sugallja a pozitív ösztrogén-visszacsatolási mechanizmushoz. A két KP neuron populáció változásait elemezve, megállapítottuk, hogy az eltérő szabályozási válaszok mellett a KPRP3V és KPARC neuronok hatvankét azonos irányú génválaszt is mutattak, többek között három hormonreceptort (Ghsr, Pgr, Npr2), a GAD-65-öt (Gad2), a kalmodulint és annak szabályozóját (Calm1, Pcp4) kódoló génekben. Harmincnégy ellentétesen szabályozott gént (Kiss1, Vgf, Chrna7, Tmem35a) is sikerült azonosítanunk.Eredményeink új megvilágításba helyezik a két funkcionálisan különböző kisspeptin neuronpopuláció ösztrogén-függő szabályozásának molekuláris hátterét, továbbá, felvetik egyéb neuropeptide átvivőanyagok és ezidáig kevéssé tanulmányozott szabályozási folyamatok jelentőségét is a visszacsatolási mechanizmusokban.
