Az mTOR-hiperaktivitás és RICTOR-amplifikáció célzott terápiás jelentősége rosszindulatú daganatokban
Sztankovics Dániel
Patológiai tudományok
Dr. Matolcsy András
SE I sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Arányi Lajos előadótere
2025-03-20 14:00:00
Onkológia
Dr. Bödör Csaba
Dr. Sebestyén Anna
Dr. Bugyik Edina
Dr. Szebeni Gábor János
Dr. Fekete Andrea
Dr. Borka Katalin
Dr. Koncz Gábor
Az elmúlt évtizedekben az mTOR jelátviteli útvonal szabályozási zavarainak daganatbiológiai szerepét számos tanulmány erősítette meg. Az útvonal egyik leggyakoribb genetikai eltérése a RICTOR-amplifikáció, melyet több daganattípusban is megfigyeltek. Ezzel összefüggésben számos PI3K/Akt/mTOR-gátló klinikai fejlesztése zajlik, így az mTOR-aktivitás jellemzése és további prediktív markerek azonosítása egyre fontosabbá válik. Munkámban a RICTOR kópiaszám-változását (CNV), az amplifikáció előfordulását és a párhuzamosan megjelenő mTOR-aktivitást vizsgáltam különböző rosszindulatú daganatokban köztük kissejtes tüdőcarcinomában (SCLC).
Rutin diagnosztikai újgenerációs szekvenálással (NGS) kiválasztott esetekben (3≤RICTOR CNV), valamint SCLC-s betegek párosított mintáiban, humán SCLC-sejtvonalakban és in vivo xenograft kísérletekben vizsgáltuk a RICTOR-kópiaszám változását és annak jelentőségét. Az amplifikációt a „gold standard” fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) igazoltuk, és több esetben Droplet Digital PCR-rel (ddPCR) is megerősítettük. Az mTOR-aktivitással összefüggő fehérjeexpressziós változásokat immunhisztokémiával és WesTM Simple módszerrel vizsgáltuk. A különböző mTOR-inhibitorok proliferációgátló hatásait többféle teszttel is igazoltuk in vitro.
Több ritka daganattípusban elsőként írtunk le FISH-validált RICTOR-amplifikációt, amely igazolja a RICTOR-amplifikáció jelentőségét a daganatok széles körében. Eredményeink alapján sem az NGS, sem pedig a ddPCR nem helyettesítheti a FISH-t a RICTOR-amplifikáció validálásában. Továbbá az emelkedett Rictor fehérjeexpresszió és az in situ mTORC2-hiperaktivitás felhívhatják a figyelmet a potenciális RICTOR-amplifikált esetekre. A RICTOR-kópiaszám emelkedését párosított SCLC-s betegmintákban és in vivo kísérletekben is sikerült igazolnunk. Ezzel összefüggésben a magas Rictor-expresszió, az mTORC2-hiperaktivitás és a rosszabb teljes túlélés szignifikáns összefüggését mutattuk ki az agyi metasztatikus SCLC-kben. Végezetül a RICTOR kópiaszám- és expresszióváltozások jelentőségét in vitro kísérleteinkkel erősítettük meg.
Eredményeink alapján a RICTOR-amplifikáció korai felismerése ígéretes terápiás célpontot kínálhat nemcsak az SCLC, hanem más ritka primer daganatok progressziójának és áttétképződésének megelőzésében.
