TYROSINE KINASE SIGNALING PATHWAYS IN EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE SKIN BLISTERING MODELS
Szilveszter Kata Petra
Molekuláris Orvostudományok
Dr. Enyedi Péter
SE Élettani Intézet könyvtára
2023-06-12 12:00:00
Celluláris és molekuláris élettan
Dr. Hunyady László
Dr. Mócsai Attila
Dr. Ruisanchez Éva
Ralf Ludwig
Dr. Bödör Csaba
Dr. Manczinger Máté
Dr. Gyöngyösi Norbert
A szubepidermális autoimmun hólyagos bőrbetegségek sokszor súlyos, nehezen kezelhető állapotok. A betegség során autoantitestek keletkeznek a bőr felső két rétegét összetartó struktúra bizonyos komponensei ellen, melyek lerakódva a dermo-epidermális junkció (DEJ) gyengüléséhez, végső soron hólyagképződéshez vezetnek. A kórképek molekuláris patomechanizmusának minél mélyebb feltérképezése alapvető fontosságú esetleges terápiás célpontok azonosítása szempontjából. Ezek alapján célul tűztük ki egy immunreceptorok jelátvitelében kulcsfontosságú enzim, a foszfolipáz Cγ2 (PLCγ2) szerepének részletes, illetve a Janus kinázok rövid vizsgálatát az autoantitest-indukált hólyagos bőrbetegségek kialakulásában.
Kimutattuk, hogy mind a PLCγ2-hiányos intakt egerek, mind a PLCγ2-hiányos csontvelői kimérák védettnek bizonyultak az autoantitest-indukált hólyagos bőrgyulladás kialakulásával szemben. A betegséget a DEJ egyik kulcsfontosságú fehérjéje, a VII-es típusú kollagén-ellenes antitestek (anti-C7) beadásával hoztuk létre. PLCγ2 hiányában elmaradt a dermo-epidermális szeparáció, valamint a bőr mieloid-sejtes, főleg neutrofileket tartalmazó infiltrációja, de nem változott az anti-C7 lerakódása. A különböző mieloid sejtek endogén migrációs képessége nem változott PLCγ2 hiányában, viszont teljes mértékben elmaradt a különböző gyulladásos mediátorok szöveti felhalmozódása és a reaktív oxigén származékok termelődése in vivo. A neutrofilekből in vitro C7/anti-C7 immunkomplexek hatására PLCγ2-függő módon történt a gyulladásos mediátorok felszabadulása. Kimutattuk továbbá, hogy a PLCγ2 neutrofilekből történő törlése esetén szintén elmaradt az anti-C7-indukált bőrtünetek kialakulása egerekben. Az eredményeink humán relevanciáját alátámasztja, hogy a PLC farmakológiai gátlása képes volt csökkenteni a dermo-epidermális szeparációt egy humán ex vivo bőrszeparációs modellben.
A Janus kinázokat gátló tofacitinib alkalmazása dózisfüggő módon csökkentette egerekben az anti-C7-kiváltotta hólyagos bőrbetegség makroszkópos tüneteit.
Eredményeink alapján elmondhatjuk, hogy a PLCγ2 kulcsfontosságú szerepet tölt be az anti-C7-indukált hólyagos bőrbetegség patogenezisében, feltehetően a gyulladásos mikrokörnyezet kialakításán keresztül. Kezdeti kísérleteink szintén felvetik a Janus kinázok szerepét ezen állatmodell kialakulásában.
