Influencing Intermolecular Interactions: Exploring the Impact of Charge State on Cyclodextrins and Diverse Bioactive Guests
Várnai Bianka
Gyógyszertudományok és Egészségügyi Technológiák Tagozat
Dr. Zelkó Romána
SE Elméleti Orvostudományi Központ, Hevesy György előadóterem
2024-06-20 10:00:00
A gyógyszerészeti tudományok korszerű kutatási irányai
Dr. Antal István
Dr. Béni Szabolcs
Dr. Mirzahosseini Arash
Dr. Fülöp Zoltán
Dr. Tábi Tamás
Dr. Dunkel Petra
Dr. Rusznyák Ágnes
Munkánk során három bioaktív molekula, különböző ciklodextrinekkel (CD) képzett komplexeit vizsgáltuk, NMR spektroszkópi módszerek segítségével. Célunk volt a kialakuló komplexek esetén minél pontosabban meghatározni a fellépő intermolekuláris kölcsönhatásokat, a kialakuló komplexek sztöchiometriáját, (látszólagos) stabilitási állandóikat és jellemezni a szerkezetüket. Kísérleteink során főként a gyógyszeriparban is alkalmazott CD-származékokat alkalmaztunk.
Vizsgáltuk a COVID-19 terápiában alkalmazott antivirális remdezivir (REM) (Veklury®) töltésfüggő komplexképzését különböző β- és γCD-származékok (βCD, per6-SBEβCD, SBEβCD, γCD, SBEγCD és sugammadex) felhasználásával. A stabilitási állandókat és a zárványkomplexek szerkezetét 1H NMR-titrálással és 2D ROESY NMR-kísérletek alapján határoztuk meg. Eredményeink alapján az anionos szulfobutiléter-oldalláncok bevezetése minden CD-származék esetén jelentős stabilitásnövekedést eredményez, továbbá a CD-ek primer nyílásán található anionos oldalláncok száma jelentősen befolyásolja a zárványkomplex stabilitását. Ezenkívül elsőként határoztuk meg kísérleti úton UV-pH titrálással a REM pKa értékét (3,56), ami hozzájárul a molekula pH-függő viselkedésének megértéséhez.
Munkánk során a μ-opioid receptorokon ható mitraginin (MTR) - a kratom növény fő alkaloidja - komplexképzését vizsgáltuk natív βCD-nel és anionos származékával, az SBEβCD-nel. 1H NMR-titrálások alapján gyenge kölcsönhatást (logβ11 = 0,8; MTR-βCD) határoztunk meg a MTR és a βCD között. A random szubsztituált SBEβCD-nel történő titrálás során a titrálási görbék megfelelő illesztését csak egy összetettebb szupramolekuláris rendszer feltételezésével sikerült pontosan leírnunk. Ez esetben sokkal erősebb kölcsönhatás állapítható meg (logβ11=3,68, logβ21= 6,87), melynek oka a megnövelt CD-üregméreten túl, erős elektrosztatikus kölcsönhatások kialakulása a CD anionos csoportjai és teljesen protonált állapotban lévő MTR molekulák között (pH 4,5).
Vizsgáltuk továbbá a polianionos, antikoaguláns fondaparinux (FDPX) és a polikationos per6-NH2-βCD közötti intermolekuláris kölcsönhatásokat. Erősen savas (pH 2.0) körülmények között, vizes közegben igen ritka, nagy affinitású rendszert határoztunk meg. A 2D ROESY és NOESY NMR-kísérletek alapján külsőszférás komplexképzés valósul meg. Vizsgáltuk továbbá a FDPX savas körülmények között végbemenő bomlását. NMR és MS eredményeink bizonyítják, hogy a FDPX degradációja a triszulfatált GlcNS3S6S alegység szulfátvesztésében nyilvánul meg, N-deszulfatáció formájában.
Eredményeink segítséget nyújthatnak a vizsgált és analóg szerkezetű hatóanyagok formulációs lépései során, illetve analitikai szempontból is jelentősek. Kibővítik a CD-ek felhasználási lehetőségeinek területét, ígéretes és innovatív megoldást nyújtva a hatóanyag-stabilizálás és tisztítás vonatkozásában egyaránt.
