The efficacy of bortezomib against A2058 melanoma cell line
Takács Angéla
Gyógyszertudományok
Dr. Zelkó Romána
NET Zöld előadóterem
2024-07-02 14:00:00
A gyógyszerészeti tudományok korszerű kutatási irányai
Dr. Antal István
Dr. Kőhidai László
Dr. Turiák Lilla
Dr. Tamási Viola
Dr. Tábi Tamás
Dr. Dunkel Petra
Dr. Sipka Sándor
A melanoma egy a világon vezető halálokok közé tartozó, nehezen gyógyítható daganatos betegség, így az újabb terápiás lehetőségek vizsgálata kiemelkedő jelentőséggel bír. Vizsgálataink során arra kerestük a választ, hogy a bortezomib (BOZ), egy proteaszóma- gátló gyógyszer, rendelkezik-e daganatellenes hatással metasztatikus melanoma sejtvonalon (A2058). Rövid távú kísérleteinkben azt találtuk, hogy a BOZ apoptózist indukálva csökkentette az A2058 melanoma sejtek életképességét.
A klinikai gyakorlatban a bortezomib-terápiában részesülő betegek többsége bortezomib- indukált perifériás neuropátiát (BIPN) tapasztal a kezelés során, mely nagy mértékben rontja a betegek életminőségét a kemoterápia ideje alatt. Mivel a BIPN kialakulása összefüggést mutat a BOZ maximális plazmakoncentrációjával, ezért az úgynevezett dózislimitáló mellékhatások közé soroljuk. A klinikumban mind a BIPN kialakulásának megelőzése vagy a már megjelenő tüntetek kezelése egyaránt cél. Utóbbira számos, úgynevezett neuroprotektív készítmény vásárolható meg, akár vény nélkül is, közforgalmú gyógyszertárakban, pl. az alfa-liponsav (ALA) vagy a B1-vitamin, amik bizonyítottan hatékony különböző neuropátiák esetében. Eredményeink alapján azonban azt találtuk, hogy a B1-vitamin nem, de az ALA csökkentheti a BOZ proteaszóma-gátló hatását, ami így a BOZ antiproliferatív hatásának elvesztését eredményezi. A BOZ és ALA közt kialakult antagonizmus hátterében a HO-1, claspin, kaszpáz-3 és H2O2 szint különböző befolyásolását tudtuk igazolni. Ezért az ALA alkalmazása kerülendő a BOZ terápiával párhuzamosan a BIPN kezelésére melanoma esetén.
A BIPN kialakulásának elkerülése érdekében lehetséges a BOZ dózisának csökkentése is, azonban, hogy az elvárt terápiás hatás a csökkentett dózisú BOZ kezelés esetén is megmaradjon, más daganatellenes szerrel kell kombinálni. A BOZ farmakodinamikájának elemzése után azt találtuk, hogy a TRAIL-indukáló vegyület 10 (TIC10) szinergista kölcsönhatásba léphet a BOZ-zal. Érdekesség, hogy a TIC10 kezelések esetén A2058 sejten nem lehetett IC50 értéket sem a rövid, sem a hosszú távú kísérletek során meghatározni, míg a hosszú távú kezelések során az A2058 sejt fokozatosan elvesztette kezdeti érzékenységét BOZ-ra. A monoterápiában hatástalannak bizonyuló BOZ és TIC10 kombinálása esetén mind végpont, mind valós idejű sejtviabilitás méréssel is szinergista kölcsönhatást tudtunk igazolni hosszú távon. A kapott adatok alapján a szinergizmust a Chou-Talalay modell segítségével kalkulált kombinációs indexszel is alá tudtuk támasztani. Az irodalom és saját adataink szerint a szinergizmus magyarázata lehet, hogy az egyidejűleg alkalmazott TIC10 kezelés megnövekedett TRAIL expresszióhoz vezethet, amely ezután kötődhet és aktiválhatja a BOZ terápia által emelkedett koncentrációban jelen levő halál receptor 5 (DR5) szintjét, így a tumoros sejtek apoptózisát is kiválthatja.
Összefoglalva az A2058 melanoma sejteken kapott eredményeinket, az ALA antagonizálhatja a BOZ-t, azonban a BOZ szinergizálhat a TIC10-zel, így a dózislimitáló mellékhatások, például a BIPN kialakulása kombinált kezelésekkel megelőzhető lehet.
