A tumor CYP kópiaszám változása és a terápia- rezisztencia közötti kapcsolat tüdő adenokarcinómával diagnosztizált betegekben
Incze Evelyn Erzsébet
Pharmaceutical Sciences
Dr. Zelkó Romána
SE Élettani Intézet könyvtára
2024-09-27 11:00:00
Experimental and Clinical Pharmacology
Dr. Szökő Éva
Dr. Monostory Katalin
Dr. Keszler Gergely
Dr. Telbisz Ágnes
Dr. Hegedűs Tamás
Dr. Balogh Balázs
Dr. Arányi Tamás
Az egyén gyógyszer-metabolizáló képességére a CYP enzimek genetikai polimorfizmusai számottevő hatást fejtenek ki, amelyek részben felelőssé tehetőek az egyének között megfigyelhető hatóanyag-metabolizmusban jelentkező különbségekért. A tumorsejtekben bekövetkező szerkezeti változások (pl. kópiaszám eltérések) miatt a gyógyszer-metabolizáló CYP enzimek metabolikus aktivitása, valamint a tumorban végbemenő hatóanyag lebontás megváltozhat egyes sejtekben, ami rezisztens sejtklónok kialakulását segítheti elő. Ezek alapján feltételezhetjük, hogy a tumorsejtben bekövetkező CYP gén kópiaszám változások miatt a daganatellenes hatóanyag inaktiválódása felgyorsul, amely a terápiarezisztencia kialakulásához vezethet. Tüdő adenokarcinómával diagnosztizált betegek egészséges szöveti és tumormintáinak vizsgálata során a paklitaxel inaktivációban részt vevő CYP2C8 és CYP3A4 allélvariánsokat azonosítottuk. Továbbá nagy-áteresztőképességű PCR-alapú metodikát fejlesztettünk a paklitaxel metabolizmusában szerepet játszó CYP enzimek kópiaszám változásának tumorszövetben történő detektálására. A fejlesztéshez kapcsolódó értékelő rendszer elősegítette azon referenciagének azonosítását, amelyek deléciót vagy multiplikációt szenvedtek a tumorban, így nem alkalmazhatók referenciának. A PCR-alapú módszerrel megállapított gén kópiaszámok (target gének: CYP2C8, CYP3A4; referenciagének: ALB, B2M, BCKDHA, CD36, F5, MPO, TBP, RPPH1) jó egyezést mutattak az ugyanazon mintában új-generációs szekvenálással meghatározott kópiaszámokkal. CYP kópiaszám emelkedés (CYP2C8 és/vagy CYP3A4) gyakrabban fordult elő a kezelésre nem reagáló beteg (progresszió/elhalálozás) csoportban, mint a kezelésre reagáló betegeknél (remisszió). A kópiaszám detektálásra alkalmas PCR-alapú módszer egyszerűségénél fogva jó alternatívája lehet az új-generációs szekvenálásnak a mindennapi klinikai gyakorlatban, továbbá a tumorban azonosított CYP kópiaszám változások előrevetíthetik a paklitaxel kezelés kimenetelét
