Új, rekurrens NTRK1 mutációval jellemezhető dedifferenciált liposarcomák
Lippai Zoltán
Patológiai és Onkológiai Tagozat
Dr. Matolcsy András
Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet Digitális Szövettani Oktatóterem
2024-10-10 13:30:00
Molekuláris és experimentális onkológia
Dr. Bödör Csaba
Dr. Sápi Zoltán
Dr. Tóth Erika
Dr. Borka Katalin
Dr. Szendrői Miklós
Dr. Lellei Ilona
Dr. Madaras Lilla
Összesen százharmincegy dedifferenciált liposarcomával diagnosztizált beteg tumoros mintáját használtuk fel kutatásunkban. Pan-TRK immunhisztokémiával kiszűrtük azon eseteket, melyekben nem volt várható NTRK géneltérés. Az immunpozitív esetekben (hetvenöt) az NTRK1, NTRK2, NTRK3 gének tirozin kináz domént kódoló régióinak vizsgálatát végeztük Sanger szekvenálással (negyvenhat). Egy visszatérő, szomatikus, cis pozícióban lévő mutációpárt - NTRK1 c.1810C>T (p.H604Y), NTRK1 c.1838G>T (p.G613V) - azonosítottunk hat esetben (6/46, 13%), mely korábban még nem került leírásra dedifferenciált liposarcomában. Ezen hat eset FISH vizsgálata által kizárásra került NTRK fúziók jelenléte, mint a pan-TRK pozitivitás lehetséges oka. Ezen hat esetből négynél ált rendelkezésre tumormentes szövetminta is, melyben a mutációpár nem volt jelen, ezzel igazoltuk a mutációpár szomatikus voltát. Funkcionális vizsgálatokat végeztünk az NTRK1 variánsok jelentőségének meghatározására. Lentivirális transzdukció révén megfigyeltük az NTRK1 variánsok hatását fibroblast, immortalizált fibroblast és dedifferenciált liposarcoma sejtvonalakban. Az NTRK1 variánsok nem okozták a fibroblast sejtvonal transzformációját. Eredményeink alapján ugyanakkor nem teljesen egyértelmű, hogy a mutációpár mennyiben járul hozzá a tumorgenezishez ezen dedifferenciált liposarcomák esetében, tekintettel az in vitro kísérletek korlátaira. Viszont mind az immortalizált fibroblast sejtvonalban, mind a dedifferenciált liposarcoma sejtvonalban az első generációs, illetve a második generációs TRK gátlószerekkel szemben rezisztenciához vezetett a G613V önmagában, de a H604Y aminosavcserével kombinációban is. A vad típusú és a mutált fehérje térszerkezetének modellezése alapján nem derült ki, hogy pontosan hogyan vezetnek a mutációk következtében létrejövő aminosavcserék a rezisztencia kialakulásához. Mivel a variánsok a TRK gátlószerekkel szemben rezisztenciát okoznak, ezek akár potenciális biomarkerek is lehetnek olyan klinikai vizsgálatokban, ahol TRK gátlószereket alkalmaznak.
