Exploring the translational potential of influencing macrophage polarization in the tumor microenvironment in small cell lung cancer with a Boolean control network model
Szegvári Gábor Adrián
Rácz Károly Konzervatív Orvostudományi Tagozat
Dr. Reusz György
SE Elméleti Orvostudományi Központ, Hevesy György előadóterem
2024-06-21 15:00:00
Légzőszervi megbetegedések
Dr. Lohinai Zoltán
Dr. Fekete János
Dr. Korcsmáros Tamás
Dr. Győrffy Balázs
Dr. Schvarcz Csaba
Dr. Simon Zoltán
A tumor mikrokörnyezetre (TME) fókuszáló transzlációs kutatások újszerű megközelítést jelentenek és több ráktípusban is terápiás lehetőségeket tártak fel. A kissejtes tüdőrák (SCLC) mikrokörnyezetének megismerése segíthet új terápiás célpontok azonosításában. Kutatásunk az SCLC TME megértését célozta, különös tekintettel altípusaira, az infiltráló makrofágokra (TAM) és azok polarizációjára.
Először a tumorellenes immunválaszért felelős immunsejtek előfordulását vizsgáltuk neuroendokrin markerekben (NE) magas és NE alacsony, limitált stádiumú SCLC ben és nyirokcsomó áttéteiben. Immunhisztokémiával jelölt szövetmintákon kimutattuk, hogy az SCLC egy alacsony immun infiltráltsággal jellemzhető daganat. Ebben a kontextusban fontos megállapításunk hogy más daganatokkal szemben a TAM ok alkotják a legnépesebb populációt, megelőzve a CD3+ sejteket is. Az M2 polarizált CD163+ sejtek száma szignifikánsan magasabb az NE alacsony tumor fészkekben. A TAM sűrűség erős pozitív korrelációt mutat a CD45 és CD3 markerekkel elsődleges tumor fészkekben, de a környező strómában nem találtunk hasonló összefüggést. Expressziós adatok alapján lehetséges farmakológiai célpontokat azonosítottunk NE alacsony és immun oázis tumorokban.
A makrofágok polarizációs folyamatait és azok külső jelekkel való összefüggését in silico megközelítéssel vizsgáltuk. Létrehoztunk és verifikáltunk egy Boolean Control Network modellt, mely összeköti a sejten kívülről érkező jeleket a korai válasz során jelentkező génexpressziós változásokkal. Megfigyeltük, hogy a proinflammatorikus és regeneratív útvonalak felépítésük jellegében is különböznek. Terápiás beavatkozásokat szimulálva arra a következtetésre jutottunk, hogy egyetlen célpont gátlása nem elégséges a polarizáció megváltoztatásához, két megfelelő (önmagában akár elenyésző hatású) célpont egyidejű gátlásával viszont elérhető. M1 irányba történő modulációnál a STAT6, JAK1 és JAK2, M2 irányba pedig az NFAT5 fehérjék szerepe emelkedett ki.
Új célpontok azonosítására irányúló kutatások támogatására és hatóanyag indikációk újratervezésére (drug repurposing) felépítettünk egy nyíltan elérhető online eszközt, az EZCancerTarget et. Ez számos adatbázis, köztük a PubChem, DrugBank, PubMed és EMA adatait összesíti gyógyszer(jelölt)ekről és gazdagítja biológiai háttérinformációkkal célpontjaikról a UniProt, String, GeneCards és más forrásokból.
